Il linfoma anaplastico (ALCL), l’associazione tra il tumore raro e la plastica al seno

La plastica al seno potrebbe comportare la comparsa di un tumore raro, il linfoma a grandi cellule anaplastico (ALCL). La prima relazione di un collegamento tra il tumore raro e gli interventi di plastica al seno fu presentata nel Gennaio 2011 dalla FDA, la U.S. Food and Drug Administration, che lanciò l’allarme con un comunicato, “Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) In Women with Breast Implants: Preliminary FDA Findings and Analysis” (aggiornato di volta in volta negli anni successivi, tutte le revisioni sono disponibili sul sito ufficiale della FDA), ma procediamo con ordine.

Cos’è il linfoma a grandi cellule anaplastico (Anaplastic large-cell lymphoma)?

Si tratta di un tipo di linfoma non Hodgkin (neoplasie maligne del tessuto linfatico) associato maggiormente ai riarrangiamenti che interessano il cromosoma 2 (il secondo più grande cromosoma umano) con la formazione di una proteina chimerica (NPM-ALK) avente attività tirosin-chinasica costitutiva.

L’ALCL è caratterizzato da una crescita anormale di linfociti T (cellule T) e da una forte espressione di una proteina, la CD30, recettore delle citochine. Può coinvolgere varie zone del corpo, inclusi i linfonodi e la pelle. Allo stato attuale sono due le principali varianti di ALCL: una delle quali esprime la proteina linfoma chinasi anaplastica (ALK-positivo) e una seconda che non lo fa (ALK-negativo). È proprio quest’ultima variante ad essere coinvolta nell’assocazione tra ALCL e protesi mammarie, in particolare quelle riempite con silicone e soluzione salina.

Cosa dice il rapporto della FDA?

Attraverso una revisione approfondita della letteratura scientifica pubblicata da gennaio 1997 a maggio 2010, la FDA ha identificato 34 casi unici di ALCL in donne con protesi mammarie in tutto il mondo. Prima di rilasciare il rapporto la FDA, attraverso i contatti con altre autorità di regolamentazione, esperti scientifici e produttori di protesi mammarie è venuta a conoscenza di circa 60 casi di ALCL in donne con protesi mammarie in tutto il mondo (questi dati si riferiscono esclusivamente al periodo compreso tra il gennaio 1997 e il maggio 2010).

In diversi articoli però, pubblicati in Italia e non solo, è stata fatta un po’ di confusione. Tanto per cominciare alcuni hanno menzionato la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, UK) dicendo che l’allarme è stato lanciato dall’Inghilterra, senza sapere che l’autorità britannica non ha fatto altro che rilanciare l’appello della FDA – come riportato dal The Guardian – e che, come si apprende sul sito gov.uk, “L’MHRA non ha ricevuto alcuna segnalazione di eventi avversi che identifica ALCL in associazione con protesi mammarie nel Regno Unito”. Almeno fino al 2014. Il 26 luglio 2018 l’MHRA rende noto di aver ricevuto 48 segnalazioni e che 40 delle quali soddisfano i criteri diagnostici dell’OMS.

Sullo stesso fronte, poco dopo la FDA, si era mosso anche l’Institut National du Cancer (INCA) che, nel 2011, parlava di 18 casi di linfoma anaplastico registrati in Francia. Le autorità sanitarie francesi parlarono di un rischio molto basso e l’allora ministro della Salute, Marisol Touraine, disse che “le donne non dovrebbero preoccuparsi eccessivamente” e che non vi fosse necessità di rimuovere le protesi.

ALCL e protesi mammarie: insorgenza non casuale

Allo stato attuale dei fatti, come riporta il quotidiano inglese The Guardian, sono 615 i casi accertati in tutto il mondo con 16 decessi (sebbene però su questi dati il Guardian non rivela le fonti). La FDA, dopo anni di revisioni svolte grazie al contributo di diverse ricerche scientifiche e sulla base degli studi di casi pubblicati e della ricerca epidemiologica, ritiene che esista una possibile associazione tra protesi mammarie e ALCL ma che l’incidenza di ALCL, anche nei pazienti con protesi mammarie, sembra essere molto bassa. Dai dati ricevuti dalla Food and Durg Administration, dal 30 settembre 2017 ad oggi, sono 414 i casi nel mondo e almeno 9 sono i decessi accertati.

Tuttavia ribadisce che l’insorgenza di ALCL in pazienti con protesi mammarie potrebbe non essere una coincidenza. Questo perché se l’ALCL nelle donne con protesi mammarie fosse dovuta solo al caso, ci si aspetterebbe che si verificasse con frequenza simile in tutte le parti del seno invece l’ALCL è presente solitamente proprio nella regione che circonda la protesi mammaria. Altro dato da non sottovalutare è che la stragrande maggioranza dei linfomi mammari primari riportati nei pazienti senza protesi mammarie è del fenotipo B-cellulare mentre l’ALCL è un linfoma a cellule T, dato che rende l’associazione non più casuale.

Quali sono le protesi pericolose?

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, già nel 2012, ha accertato che le protesi difettate e pericolose sono quelle prodotte dalla ditta francese Poly Implant Prothèse (PIP) che utilizzava un tipo di silicone scadente, lo stesso adoperato nei materassi e che il rischio di rottura di queste protesi era più elevato (con un tasso doppio) di quelle adoperate solitamente nella chirurgia estetica.

Cinque anni più tardi la Corte D’Appello francese ha condannato l’agenzia tedesca di certificazione per la chirurgia estetica (TÜV Rheinland) a versare 60 milioni di euro (54,2 milioni di sterline) a 20.000 vittime dall’Europa per negligenza medica. Tuttavia, tale versamento ammonta solo a € 3.000 l’uno e non copre nemmeno il costo dell’intervento iniziale, per il quale la maggior parte delle donne avrebbe pagato più di 4.000 sterline; senza contare che molte di esse dovuto combattere l’ALCL e altri problemi scaturiti dalle protesi difettose, il che ha comportato ulteriori costi.

Naturalmente sono pericolose tutte le protesi non omologate e realizzate con materiali scadenti e non conformi all’utilizzo medico-chirurgico.

Descrizione, diagnosi e trattamento dell’ALCL

Il linfoma anaplastico è caratterizzato da un interessamento dei linfonodi periferici, mediastinici o addominali. Si manifesta con linfonodi indolori e ingrossato a livello del collo o delle ascelle (linfonodi ascellari). Tra i sintomi generali vi sono: perdita dell’appetito e affaticamento, febbre, la perdita di peso e sudorazione notturna (sintomi B). Il coinvolgimento mediastinico si manifesta con tosse, dispnea e/o edema. Possono venire interessari anche siti extranodali come le ossa, il midollo osseo, il tessuto sottocutaneo, i polmoni, la milza e il fegato. L’eziologia non è nota, nel sottotipo ALK-positivo, il gene ALK>/i> (2p23) del recettore della tirosina chinasi del linfoma anaplastico è iperespresso a seguito della traslocazione t(2;5)(p23:q35).Riguardo la diagnosi, essa si basa sull’esame fisico e sull’anamnesi, ed è confermata dalla valutazione istopatologica ed immunoistochimica della biopsia dei linfonodi che rivela una crescita coesiva, coinvolgendo i seni linfonodali, le cellule anaplastiche, la costante espressione di membrana dell’antigene CD30, l’espressione di EMA (antigene epiteliale di membrana) e l’espressione di CD3, CD5 o CD2 (per lo più, nei casi ALK-negativi). La proteina ALK invece viene identificata con l’esame immunoistochimico nel sottotipo ALK-positivo. Ulteriori esami sono l’analisi del midollo osseo e la diagnostica per immagini (raggi X, tomografia computerizzata, scansioni PET e RMN) per evidenziare il coinvolgimento dello scheletro. La diagnosi differenziale invece si pone con il linfoma di Hodgkin e i linfomi a cellule T, in cui può essere espresso CD30.La chemioterapia a base di antracicline, come il regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) o CHOP-simile, costituisce il trattamento di prima scelta e può essere combinato esclusivamente con la radioterapia nella malattia allo stadio I/II. I pazienti pediatrici seguono protocolli diversi, simili a quelli utilizzati per i linfomi a cellule B, in associazione con altri farmaci come il methotrexate, l’etoposide, e la citarabina. Inoltre, può essere proposta la chemioterapia ad alte dosi, seguita dal trapianto autologo di cellule staminali, di solito nel caso di recidive o come trattamento di prima scelta nel caso di una prognosi sfavorevole. Possono essere somministrati anticorpi coniugati (brentuximab vedotin), quando almeno un protocollo chemioterapico si è dimostrato inefficace. Se trattati i pazienti AL-positivi hanno un’aspettativa di sopravvivenza a 5 anni del 70-80% ed hanno una prognosi migliore rispetto a quelli ALK-negativi (sopravvivenza a 5 anni del 33-49%).

Per approfondire:

[1] “Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) In Women with Breast Implants: Preliminary FDA Findings and Analysis” – U.S. Food and Drug Administration (FDA)

[2] “All types, makes and models of breast implants – potential increased risk of anaplastic large cell lymphoma (ALCL)“ – Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)

[3] “Lymphomes anaplasiques à grande cellules associés à un implant mammaire” – Institut National du Cancer (INCA)

[4] “The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms“ – American Society of Hematology

[5] “ALCL risk from breast implants” – British Association of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgeons (BAPRAS)

[6] “BIA-ALCL Resources“ – American Society of Plastic Surgeons