Nuovi efficaci strumenti di indagine per la narcolessia

La malattia neurologica rara (RF0150), nota anche come “malattia del sonno”, è caratterizzata da ipersonnia e distinguerne i sintomi, talvolta, non sempre è semplice; essi sono sostanzialmente: l’eccessiva sonnolenza diurna (ogni due ore circa) che comporta il “progressivo e irresistibile” impulso ad addormentarsi, la cataplessia consistente nella perdita delle forze qualora il paziente affetto si ritrovi coinvolto nelle emozioni (ridere, momenti di imbarazzo o di collera, rapporti sessuali), allucinazioni ipnagogiche comparabili ad un “sognare ad occhi aperti” (in alcuni casi si sovrappongono alla realtà e interagiscono con essa) e la paralisi del sonno che si manifesta subito prima di addormentarsi oppure poco dopo il risveglio del paziente, un risveglio in cui si è totalmente paralizzato pur essendo coscienti.

Negli Stati Uniti è stata riscontrata con una frequenza di circa 3-16 soggetti su 10.000 e colpisce uomini e donne con uguale frequenza; anche in Giappone l’incidenza è risultata uguale agli States, vale a dire di 1 su 600 (16 su 9.600). Generalmente la patologia si manifesta durante la pubertà, facendo il suo esordio ad un’età compresa tra i 15 e i 30 anni. Fortunatamente, per chi ne è affetto, vi sono nuovi e recenti studi in merito piuttosto promettenti a cominciare da una più precisa diagnosi alla comprensione della funzione delle cellule T, che permetterà di mettere a punto di terapie maggiormente efficaci. Prima di parlarne però, cerchiamo di capire meglio cosa comporta questa patologia e quanto incide nel tenore di vita di chi ne è affetto.

Tutta colpa dell’oressina

La causa principale della narcolessia è la carenza di oressina (nota anche come ipocretina), la sostanza chimica presente nel cervello che stimola la veglia.

La causa di tale carenza non è tuttora stata chiarita del tutto ma si pensa che possa essere legata a diversi fattori tra i quali: genetica (gene ereditato che influisce sul livello di ipocretina), infezioni, lesioni cerebrali causate da patologie (come tumori, ictus e traumi), patologie autoimmuni (come artrite reumatoide e diabete mellito di tipo 1) e la carenza di istamina, altra sostanza presente nel sangue e in grado di stimolare lo stato di veglia.

Sintomi della narcolessia e l’associazione con la cataplessia

Analogamente a quanto succede con gli attacchi di panico, i soggetti che sono affetti da narcolessia convivono con improvvisi attacchi di sonno che si manifestano più volte durante il giorno, tutti preceduti – solitamente – da sonnolenza. Questi momenti hanno una durata variabile dai 15 ai 60 minuti ciascuno e possono verificarsi più volte durante la giornata, molto spesso dopo aver mangiato ma anche in qualsiasi altro momento. Come intuibile, tra le malattie rare, è una delle più fastidiose socialmente parlando perché compromette il normale svolgersi di attività quotidiane come restare vigili e attenti durante le lezioni scolastiche e operativi nel lavoro, così come risulta impossibile e pericoloso svolgere alcune attività tra le più semplici come guidare l’auto.

Talvolta l’intensità di un attacco si evolve con una progressività tale da permettere a chi ne è affetto di riconoscerlo ed interrompere, consciamente, le proprie attività per disporsi in un luogo più consono al riposo. I pazienti affetti possono inoltre soffrire di allucinazioni da sogno (uditive e visive) che si manifestano prima di dormire o durante un attacco: al risveglio ci si sente riposati anche dopo un attacco breve. Alla narcolessia si associa molto spesso la cataplessia, la temporanea e improvvisa debolezza muscolare solitamente causata da forti emozioni come la rabbia, le risate, uno sforzo fisico oppure al seguito dell’attività sessuale. Il fenomeno è simile alle crisi epilettiche e comporta l’improvvisa perdita del tono muscolare e la temporanea incapacità di usare i muscoli, una condizione nota come “paralisi del sonno” che si verifica immediatamente dopo il risveglio oppure con l’insorgenza della sonnolenza: il fenomeno può durare da una manciata di secondi ad un paio di minuti. La cataplessia rappresenta il secondo sintomo più comune e viene riscontrata nell’80% delle diagnosi.

La durata del sonno nella ventiquattro è nella norma ma la distribuzione è inusuale

Nonostante l’eccessiva sonnolenza diurna, manifestata con i numerosi attacchi quotidiani, il sonno totale del soggetto nelle ventiquattrore è generalmente nella norma: inusuali invece sono la continua predisposizione alla sonnolenza e all’addormentamento e le circostanze con le quali si verificano gli attacchi. L’eccessiva sonnolenza diurna deriva dalla difficoltà del narcolettico a raggiungere il sonno profondo durante la notte: per la maggior parte del tempo infatti il cervello resta nella fase R.E.M non riposando a sufficienza e, di conseguenza, causa le condizioni per i sintomi diurni.

Strumenti diagnostici per identificare la narcolessia

Diagnosticare la patologia non è semplice perché, a causa della sintomatica piuttosto comune con altre malattie, viene spesso confusa con l’epilessia, l’apoplessia e con l’apnea ostruttiva notturna (obstructive sleep apnea). Per questo sono necessarie analisi mirate svolte nei centri del sonno da neurologi specializzati sui disturbi del sonno. Per riconoscere i sintomi vengono sottoposti al paziente alcuni test:

1. Pre-Test
2. Questionario sulla sonnolenza – Epworth Sleepiness Scale (ESS) – versione italiana (Vignatelli et al. 2002)
3. Questionario di Bologna sulla cataplessia (QBC) (D’Alessandro et al. 1995)
4. Questionario sul russamento – BERLIN QUESTIONNAIRE (Netzer et al. 1999)

Attraverso l’Epworth Scale si può riscontrare una sonnolenza soggettiva di grado marcato e quindi optare di svolgere indagini approfondite.

Altro strumento maggiormente utilizzato ai fini dell’inquadramento diagnostico è il Multiple Sleep Latency Test (MSLT) consistente in una misurazione standardizzata della tendenza fisiologica ad addormentarsi durante le normali ore di veglia e permette quantificare la sonnolenza (propensione al sonno), oltre che a caratterizzare il processo dell’addormentamento: viene misurata la velocità con la quale l’individuo si addormenta in sonnellini sequenziali durante il giorno; vengono effettuate quattro o cinque registrazioni polisonnografiche, eseguite in una giornata, ad intervalli regolari (ogni due ore circa). Si inizia generalmente tra le 9:00 e le 10:00 del mattino, o comunque entro  un minimo di 1 ora e mezza ed un massimo di 3 ore dal risveglio dal sonno notturno. La polisonnografia serve per misurare, con almeno tre canali elettroencefalografici (due elettro-oculografico: uno elettromiografico ed uno elettrocardiografico), lo stato di veglia e le fasi del sonno per tutta la durata del test.

Terapia attuale

L’obiettivo del trattamento, fino ad oggi, è quello di controllare i sintomi mediante alcuni accorgimenti nello stile di vita e di apprendimento per far fronte alle emozioni così che gli altri effetti della malattia possano migliorare il funzionamento del lavoro e delle attività sociali; questi sono: mangiare frutta e verdura durante il giorno ed evitare pasti pesanti prima di importanti attività; pianificazione di un breve pisolino (10-15 minuti) dopo i pasti; pianificazione di un pisolino per il controllo del sonno diurno e ridurre il numero di imprevisti e improvvisi attacchi di sonno; informare insegnanti e le autorità di vigilanza circa la condizione di quanti sono stati colpiti da narcolessia, in modo da non punirli per essere “pigri” a scuola o al lavoro; la prescrizione di farmaci: il Modafinil (Provigil), uno stimolante che aiuta a rimanere svegli, le Dextroamphetamine (Dexedrine, DextroStat), il Metilfenidato (Ritalin), il Sodio Oxibato (Xyrem) per la regolazione del sonno notturno al fine di evitare la comparsa precoce di fasi del sonno, il Pitolisant Hydrochlorid (Wakix) che agisce sul recettore H3 dell’istamina. Questi ultimi due farmaci, anfetaminosimili, possono aiutare a ridurre gli episodi di cataplessia, paralisi del sonno e allucinazioni.

Nuove ricerche e trattamenti maggiormente efficaci

– Il ruolo delle Cellule T

Come accennato ad inizio articolo, un primo importante studio (italiano) è quello riguardante la comprensione del ruolo delle cellule T; la ricerca, intitolata “T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons“, pubblicata sulla rivista “Nature”, getta subito le basi per una nuova e più efficace diagnostica della patologia: i ricercatori infatti hanno rilevato le cellule T CD8 +, specifiche dell’ipocretina, nel sangue e nel liquido cerebrospinale di numerosi pazienti affetti da narcolessia; risultati che consolidano l’eziologia autoimmune della narcolessia e forniscono una base per una rapida diagnosi e trattamento di questa malattia.

– Comprendere i processi neuro-cognitivi associati all’autocontrollo sull’assunzione del cibo

L’aumento di peso e l’obesità sono comuni nella narcolessia di tipo 1 ma i processi neuro-cognitivi, associati al controllo o meno circa l’assunzione del cibo nei pazienti affetti da narcolessia, non sono noti. Così uno studio olandese, “Enhanced food-related responses in the ventral medial prefrontal cortex in narcolepsy type 1“, si è occupato proprio di questo. Gli scienziati hanno utilizzato il test di Stroop (che consiste nel pronunciare a voce alta il colore dell’inchiostro cui è scritta la parola; es: GIALLO, BLU, VERDE, ROSSO ecc..) mettendo a confronto due gruppi: il primo costituito da 23 soggetti affetti da narcolessia e il secondo composto da 20 persone sane (tutti di età compresa tra 18 e 60 anni) per misurare la distorsione dell’attenzione verso le parole alimentari. I gruppi sono stati sottoposti a due test di Stroop: Classic Stroop e Food Stroop (quest’ultimo con l’impiego di parole alimentari, es: biscotti, snack, torte ecc…): i soggetti dovevano indicare il colore della parola presentata sullo schermo premendo il pulsante che riflette quel colore nel modo più rapido e accurato possibile.

Ai pazienti è stato chiesto di astenersi dall’utilizzare i loro farmaci, se presenti, una settimana prima del giorno del test. Il giorno precedente quello del test, tutti i partecipanti dovevano astenersi dall’assunzione di alcol e droghe e dal fumare nel giorno del test stesso. Inoltre i partecipanti hanno digiunato per almeno 5 ore prima della sessione di test. Durante il Food Stroop i partecipanti hanno avuto accesso illimitato ad una vasta quantità di snack entrambi i gruppi hanno impiegato lo stesso tempo per rispondere ad entrambi i test ma, durante il Food Stroop, i soggetti affetti da narcolessia hanno assunto spontaneamente più calorie rispetto ai soggetti sani. In definitiva lo studio ha evidenziato come, nei pazienti affetti da narcolessia di tipo 1, c’è stata una maggiore attivazione del vmPFC (corteccia prefrontale ventromediale, che gioca un ruolo nell’inibizione delle risposte emotive e nel prendere decisioni) quando rispondeva alle parole alimentari rispetto alle parole normali del Classic Stroop.

Si tratta della prima ricerca che dimostra come i meccanismi neurocognitivi legati al fattore alimentare, nei pazienti affetti da narcolessia di tipo 1, indicando risposte anormali del cervello legate ad uno stato di carenza di ipocretina. Poiché tuttavia lo studio ha coinvolto un numero molto limitato di soggetti, il gruppo di ricerca ci tiene a far sapere che continuerà l’indagine su un numero sempre più vasto di soggetti.

– Analisi della rete neurale durante le fasi del sonno per una diagnosi più precisa

Un recentissimo studio (“Neural network analysis of sleep stages enables efficient diagnosis of narcolepsy), che ha coinvolto anche i ricercatori italiani Fabio Pizza, Giuseppe Plazzi, Stefano Vandi e Elena Anteli dell’IRCCS (Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna), attraverso l’analisi delle reti neurali (per lo studio sono state prese in considerazione circa 3.000 registrazioni) delle fasi del sonno in soggetti normali e in soggetti affetti da narcolessia di tipo 1, tramite un software sviluppato ad hoc, ha permesso di realizzare un grafico di ipodensità più dettagliato rispetto ai classici ipnogrammi. Il nuovo modello ha ottenuto risultati migliori di ogni singolo marcatore (con una percentuale dell’87%). Un metodo, spiegano i ricercatori, che ridurrà i tempi di permanenza nelle cliniche del sonno e garantirà un’accuratezza più elevata di quella raggiunta con gli strumenti di indagine attuali.

Per approfondire:

[1] “T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons” – Daniela Latorre, Ulf Kallweit, Eric Armentani, Mathilde Foglierini, Federico Mele, Antonino Cassotta, Sandra Jovic, David Jarrossay, Johannes Mathis, Francesco Zellini, Burkhard Becher, Antonio Lanzavecchia, Ramin Khatami, Mauro Manconi, Mehdi Tafti, Claudio L. Bassetti e Federica Sallusto; pubblicato su “Nature” il 19 settembre 2018.

[2] “Enhanced food-related responses in the ventral medial prefrontal cortex in narcolepsy type 1” – Ruth Janke van Holst, Lieneke K. Janssen, Petra van Mierlo, Gert Jan Lammers, Roshan Cools, Sebastiaan Overeem & Esther Aarts; pubblicato su “Scientific Reports“ il 6 novembre 2018.

[3] “Neural network analysis of sleep stages enables efficient diagnosis of narcolepsy” – Jens B. Stephansen, Alexander N. Olesen, Mads Olsen, Aditya Ambati, Eileen B. Leary, Hyatt E. Moore, Oscar Carrillo, Ling Lin, Fang Han, Han Yan, Yun L. Sun, Yves Dauvilliers, Sabine Scholz, Lucie Barateau, Birgit Hogl, Ambra Stefani, Seung Chul Hong, Tae Won Kim, Fabio Pizza, Giuseppe Plazzi, Stefano Vandi, Elena Antelmi, Dimitri Perrin, Samuel T. Kuna, Paula K. Schweitzer, Clete Kushida, Paul E. Peppard, Helge BD Sorensen, Poul Jennum e Emmanuel Mignot; pubblicato su “Nature Communications” il 6 dicembre 2018.