Un nuovo farmaco per l’immunoterapia oncologica?

L’immunoterapia oncologica è oggi forse la branca della ricerca medica che più sta vivendo una vera età dell’oro. Impossible nasconderlo: poter utilizzare le difese immunitarie di un soggetto per combattere un tumore è qualcosa di incredibile. I risultati sono peraltro molto interessanti tanto che nel 2018 il Premio Nobel per la Medicina è andato proprio a coloro che hanno dato il via a questo filone di ricerca.

Nei giorni scorsi si è tornati a parlare proprio di immunoterapia grazie alla pubblicazione su Nature Medicine di un lavoro curato dall’italiano Davide Ruggero, in forze presso la University of California di San Francisco.

I tumori sfuggono le difese immunitarie

Ogni giorno nel corpo di ciascuno di noi alcune cellule subiscono mutazioni genetiche. È fisiologico: durante la replicazione del DNA vegono commessi degli errori. Proprio questi errori sono alla base della degenerazione tumorale, qualora vengano ad accumularsi o a colpire punti precisi del genoma. La cellula stessa può accorgersi che qualcosa non va ed innescare una sorta di programma di auto distruzione che salvaguarda l’organismo.

Oltre a ciò anche le cellule dell’immunità sono in grado di riconoscere gli elementi mutati e se necessario di distruggerli.

Il tumore può essere visto come un ladro: il suo scopo è sfuggire alla cattura in ogni modo possibile e continuare a crescere. Proprio a questo scopo si sono sviluppate delle proteine in grado di rendere invisibili al sistema immunitario le cellule tumorali. Una tra tutte è PD-L1 (Progremmed Death – Ligand 1), il bersaglio dei ricercatori americani.

Il lavoro nel dettaglio

I ricercatori americani si sono concentrati su un preciso tipo di tumore, ovvero l’epatocarcinoma (HCC). Hanno osservato come dei topi in possesso di un particolare pattern genico avessero un’altissima percentuale di metastasi e una sopravvivenza molto minore rispetto a topi con diverse mutazioni.

La mutazione di due oncogeni, KRAS e c-MYC, esponevano le cavie ad un tasso di metastasi molto elevato (circa il 90%) rispetto a quelli con la mutazione del solo KRAS. I ricercatori hanno attribuito questo dato alla presenza di un’aumentata espressione di una proteina, PD-L1, in grado di mascherare la presenza del tumore.

Questo meccanismo non è certo scoperta di oggi. Si conosceva già che il legame di PD-L1 al suo recettore sui linfociti fosse uno degli escamotage messi in campo dalle cellule tumorali. Lo stesso premio Nobel 2018 per la Medicina è andato a Tasuku Honjo proprio per aver scoperto il ruolo di PD-1 ovvero la molecola presente sui linfociti T.

Esistono già diversi farmaci che vanno a sopprimere l’attività di PD-1sì da permettere alle cellule immunitarie di identificare più facilmente i bersagli da colpire.

La novità contro l’invisibilità tumorale

Ciò che di nuovo è presente dell’articolo di Ruggero e colleghi è lo sviluppo di un nuovo farmaco, oggi in fase 2 di sperimentazione, che ha dato buoni risultati nello studio in vivo su cavie.

Si tratta di un farmaco in grado di ridurre drasticamente la produzione di PD-L1 nelle sole cellule tumorali che esprimono la mutazione MYC;KRAS lasciando intatte le cellule circostanti. Il farmaco cambia un po’ il punto di vista dell’immunoterapia. Se prima si mirava a distruggere la proteina già prodotta o ad inattivarla, oggi i ricercatori mirano a bloccare la traduzione degli RNA messaggeri. Questo permetterebbe, secondo Ruggero e colleghi, di avere minori effetti collaterali.

Un utilizzo giornaliero di questo composto ha aumentato la sopravvivenza nei topi inducendo una drastica riduzione dell’insorgenza di metastasi, dimostrando, almeno in parte, che un possibile bersaglio dell’immunoterapia oncologica sia proprio l’abbattimento di questa sorta di invisibilità tumorale.

Siamo chiaramente ancora distanti dall’obiettivo. Sebbene diversi giornali lanciano titoli di grande impatto la realtà delle cose è che stiamo parlando di un piccolo passo nella lotta all’epatocarcinoma con espressione di un preciso pattern genico. Un risultato non certo da poco ma nemmeno una pietra miliare: almeno non ancora.

Per approfondire:

Nature Medicine: Translation control of the immune checkpoint in cancer and its therapeutic targeting