La ricerca medica sta puntando sempre di più sulla precisione e sulla personalizzazione delle terapie. Si sta arrivando pian piano ad identificare farmaci così precisi da essere in grado di colpire un singolo bersaglio. Tanto precisi da andare bene per gruppi selezionati di pazienti, per cui devono essere prodotti su misura. Stiamo parlando di farmaci in grado di porre rimedio, potenzialmente, a molte patologie genetiche tra cui l‘osteopetrosi, una rara malattia ossea.

Close-Up Engineering ha avuto la possibilità di incontrare la Prof.ssa Anna Maria Teti, docente di Istologia presso l’Università degli Studi di L’Aquila, che da oltre vent’anni dedica la sua attività di ricerca allo studio di questa patologia ed allo sviluppo di una terapia efficace.

L’osteopetrosi: un problema genetico

Siamo di fronte ad una patologia genetica ai più sconosciuta ma che, come vedremo, è un utilissimo banco di prova per la medicina di precisione. Può presentarsi in due forme differenti: una forma recessiva, più rara (incidenza 1/250000 nati) ed incompatibile con la vita, ed una dominante (1/20000 nati).

La conseguenza di quest’ultima è la riduzione dell’attività di alcune cellule deputate alla distruzione e al rimodellamento del tessuto osseo: gli osteoclasti. Questo comporta la persistenza di una grande quantità di osso molto fragile che è spesso colpito da fratture. I problemi, però, non finiscono qui. Il midollo osseo non si sviluppa correttamente restando compresso nel tessuto, predisponendo il soggetto a stati anemici ed infezioni ripetute. Ancor più grave è ciò che avviene a livello cranico.

Visione posteriore del cranio. Sono state rimosse le ossa parietali; l’occipitale è posto in trasparenza per dar risalto alla presenza dei numerosi fori cranici.
Immagine di Innocenzi Antonio ottenuta con Anatomy Learning.

Come si può osservare nell’immagine, il cranio presenta numerosi fori attraverso cui passano nervi importanti come il nervo ottico e il nervo stato-acustico. Una scorretta ossificazione porta ad un restringimento di questi spazi che compromette l’attività delle strutture che vi passano. Trattare l’osteopetrosi con il trapianto midollare è possibile ma problematiche come l’ipovisione e le difficoltà uditive non sono risolvibili.

La causa della patologia

È stato dimostrato, nel corso degli anni, come la causa dell’osteopetrosi dominante, anche detta ADO II, sia da attribuire alla mutazione di un singolo nucleotide nella catena di DNA. Una mutazione puntiforme di un gene (CLCN7) codificante per un canale del Cloro non permette infatti agli osteoclasti di svolgere correttamente la propria funzione. Questo accade perché la variazione di un aminoacido può essere sufficiente a conferire una forma sbagliata all’intera proteina.

Ph. credits: NIH

Le cellule del nostro organismo contengono due copie di ciascun cromosoma; nell’ADO II una sola di queste presenta la mutazione, per cui una quota di proteina funzionante c’è. Il canale del cloro coinvolto non è altro che una proteina costituita da due porzioni: è un dimero. Se anche solo una delle due porzioni risulta mutata il canale non può funzionare.

Qual è la soluzione che ha escogitato con il suo gruppo?

“Il ragionamento alla base della terapia di precisione è questo: se fossimo in grado di distruggere solo la proteina mutata, si avrebbe comunque un numero di canali sufficiente alla funzionalità cellulare. Oggi siamo in grado di fare proprio questo”.
(Prof.ssa A.M. Teti)

La medicina di precisione e gli small interfering RNAs

Gli small interfering RNAs (siRNA) non sono una novità per chi lavora nel campo della ricerca. Ormai si utilizzano frequentemente nei laboratori e sono dei segmenti di RNA in grado di impedire la produzione di una specifica proteina, legandosi all’RNA messaggero codificante ed indirizzandolo verso la degradazione. Il problema è riuscire a trovare una molecola in grado di essere così specifica da riconoscere una mutazione di un singolo nucleotide.

Ad oggi il team della Prof.ssa Teti, grazie alla collaborazione economica di Telethon e del MIUR, sono riusciti ad individuare un siRNA con tali caratteristiche. Dopo oltre un milione di euro investito in questo progetto iniziano ad emergere risultati incoraggianti.

Gli esperimenti su topi da laboratorio mostrano che il farmaco, già brevettato, funziona. Si dovrà ora giungere alla sperimentazione clinica sull’uomo, così da valutare la possibilità di commercializzare il prodotto.

Si tratterà di terapie molto costose ma pressoché risolutive per questi pazienti.

L’osteopetrosi come banco di prova

Crede che si potrà sfruttare il suo lavoro per altre patologie?

“Ritengo che molte altre patologie dominanti potranno essere curate con questa tecnica. Si pensi all’osteogenesi imperfecta, che ha un’incidenza di 1/6000 nati, o alla acondroplasia. Questi sono solo alcuni dei progetti ai quali vorrei dedicarmi in futuro”.
(Prof.ssa A.M. Teti)

Gli small interfering RNAs si stanno dimostrando un’arma molto affilata contro un ampio gruppo di patologie genetiche e la speranza è senz’altro che un domani non troppo lontano sia possibile convivere tranquillamente con molte situazioni ad oggi invalidanti.

 

Bibliografia
1. RNA interference therapy for autosomal dominant osteopetrosis type 2. Towards the preclinical development. (2018)

2. Osteopetroses, emphasizing potential approaches to treatment. (2017)

3. A deep phenotyping of autosomal dominant osteopetrosis type 2 (ADO2) mouse model revealed multiorgan dysfunctions (2017)

4. Effective Small Interfering RNA Therapy to Treat CLCN7-dependent Autosomal Dominant Osteopetrosis Type 2. (2015)

5. Orphanet