Negli ultimi tre anni, più di 125.000 persone sono morte per overdose da oppioidi – una media di 115 persone al giorno – superando il numero di morti in incidenti stradali e da spari durante lo stesso periodo.

Un team di biologi nel laboratorio di Bryan Roth, Dipartimento di Farmacologia della Facoltà di Medicina presso l’Università del North Carolina, hanno recentemente realizzato una struttura atomica di un farmaco simile alla morfina che interagisce con un recettore oppioide, in modo tale da progettare nuovi farmaci che bloccano il dolore senza quell’euforia che porta alla dipendenza.

Cosa ha causato l’epidemia di oppioidi?

Negli Stati Uniti, più di un terzo della popolazione sperimenta qualche forma di dolore acuto o cronico; negli adulti più anziani questo numero sale al 40%. Per alleviare il dolore grave, le persone utilizzano farmaci oppiacei come la morfina, l’ossicodone e l’idrocodone. Quasi tutti i farmaci oppioidi attualmente in commercio esercitano i loro effetti analgesici attraverso una proteina chiamata “recettore mu oppioide” (MOR).

I MOR sono incorporati nella membrana superficiale delle cellule cerebrali, o dei neuroni, e bloccano i segnali di dolore quando attivati ​​da un farmaco. Tuttavia, molti degli attuali oppioidi stimolano porzioni del cervello che portano a ulteriori sensazioni di piacere, o interrompono determinate attività fisiologiche. Il primo può portare alla dipendenza, o il secondo, alla morte.

Le aree rosse sono posizioni in cui MOR è presente e attivo.
Ph: theconversation.com

“Oppioidi di parte” per uccidere il dolore

Il MOR non è l’unico recettore oppiaceo. Ci sono altre due proteine ​​strettamente correlate chiamate kappa e delta (KOR e DOR). Recentemente il KOR è al centro dell’attenzione poiché diversi studi mostrano che è in grado di bloccare il dolore senza innescare l’euforia; il che significa che non crea dipendenza. Un altro vantaggio è che non rallenta la respirazione, così da non risultare letale.

Questo lavoro suggerisce che è possibile progettare un farmaco che si rivolge solo al percorso del dolore, senza effetti collaterali. Questi tipi di farmaci sono chiamati oppioidi “di parte”.

Scoperta e progettazione di farmaci mirati a KOR

La strategia di “progettazione di farmaci basata sulla struttura” è una delle tante utilizzata per la realizzazione di un farmaco. Con questo approccio, è necessario innanzitutto una fotografia ad alta risoluzione del recettore, che mostri la disposizione di ogni atomo nella molecola. Successivamente si esaminano diverse molecole al computer in modo tale da trovare quella in grado di interagire con precisione con il recettore.

Il farmaco ha bisogno di adattarsi perfettamente al recettore per innescare un segnale

Il team ha dapprima fabbricato la proteina KOR così da produrre dei cristalli di KOR (ovvero centinaia di milioni di molecole KOR). Successivamente hanno fatto “esplodere” i cristalli con i raggi X per generare un’immagine del recettore a livello atomico e riconoscere quali parti della molecola sono fondamentali per bloccare i segnali del dolore.

Cristallografia a raggi X. Questi scatti di azione del KOR mostrano come il recettore (blu) e il farmaco (rosa) si uniscano per innescare un segnale che blocca il dolore
Ph: theconversation.com

La nuova struttura è ora utilizzata per lo screening di farmaci virtuali in cui un programma di calcolo inserisce casualmente milioni di composti nella struttura, e classifica ciascuno di essi in base a quanto bene si adatti al recettore. Migliore è il punteggio, più è probabile che quel composto produrrà un farmaco.

La notizia entusiasmante è che i ricercatori del laboratorio Roth hanno scoperto diversi composti promettenti basati sulla struttura KOR. Ora la sfida è trasformare queste molecole in farmaci più sicuri.