Un basso dosaggio consistente in 5 mg al giorno (rispetto ai 20 mg prescritti attualmente), assunti per un periodo di tre anni, proteggono le pazienti dal rischio di recidive e dalla formazione di nuovi carcinomi all’altra mammella oltre a ridurne significativamente gli effetti collaterali: nessun aumento dei sintomi della menopausa (come le vampate di calore), secchezza vaginale e dolore durante i rapporti sessuali. Una svolta nella terapia post chirurgica atta a ridurre le probabilità di recidive, specie per la neoplasia intraepiteliale mammaria (in stadio iniziale) che rappresenta il 20% dei tumori alla mammella.

Sono i risultati di uno studio tutto italiano, condotto da un gruppo di ricercatori coordinati dal prof. Andrea De Censi, direttore del reparto di Oncologia Medica degli Ospedali Gallieria di Genova, presentati durante la 41° edizione del San Antonio Breast Cancer Symposium, il più importante meeting internazionale sul carcinoma alla mammella, giunto alla sua 41° edizione, riconosciuto dell’American Association for Cancer Research tra i quattro lavori più rappresentativi del congresso.

L’uso di tamoxifene a 20 mg al giorno porta ad una una riduzione dell’86% della ricomparsa del carcinoma mammario invasivo in donne con precedente iperplasia duttale atipica (ADH) e ad una riduzione del rischio cumulativo del 56% nelle donne con precedente carcinoma lobulare in situ (LCIS). Tuttavia l’attività estrogenica del farmaco può comportare effetti piuttosto gravi come un aumento del rischio di cancro dell’endometrio e di tromboembolia venosa, i quali hanno limitato significativamente il suo uso nella chemioprevenzione.

La ricerca dunque nasce proprio per migliorare il rapporto rischio-beneficio attraverso un dosaggio più basso. Lo studio condotto dal gruppo di De Censi ha dimostrato che la dose può essere ridotta fino a 1 mg al giorno senza perdere l’attività antiproliferativa del tamoxifene sul cancro al seno. Il dosaggio di 5 mg al giorno invece non aumenta la proliferazione endometriale ed è associata ad una diminuzione dell’attività estrogenica del tamoxifene sul fattore di crescita insulino-simile (IGF-I), sulla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e sull’antitrombina-III , con una potenziale diminuzione degli eventi tromboembolici venosi. La dose diurna di 5 mg inoltre  raggiunge a livello del tessuto mammario una concentrazione 10 volte superiore a quella necessaria per inibire la crescita cellulare in vitro.

Tamoxifene
Tamoxifene, crediti: cdn1.medicalnewstoday.com

“Riteniamo che i nostri risultati possano cambiare la pratica clinica: le donne che hanno avuto un tumore in situ, con il basso dosaggio avranno una protezione efficace e una qualità di vita migliore” 

Fase III TAM-01, condotto su 500 donne

La ricerca è stata condotta grazie al sostegno dell’AIRC, del Ministero della Salute e di LILT ed ha coinvolto 500 donne presso 14 centri italiani:

Istituto Scientifico Romagnolo per lo studio e la cura dei tumori
Meldola, Forlì-Cesena, Italia, 47521
Ospedale di Carpi “Bernardino Ramazzini”
Carpi, Modena, Italia, 41012
IRCCS Ospedale Oncologico di Bari – Istituto tumori “G. Paolo II”
Bari, Italia, 70124
Fondazione per la ricerca e la cura dei Tumori “T. Campanella”
Catanzaro, Italia, 88100
EO Ospedali Galliera
Genova, Italia, 16128
AOU IRCSS San Martino – IST
Genova, Italia, 16100
Istituto Europeo di Oncologia
Milano, Italia, 20100
AO Universitaria Policlinico di Modena
Modena, Italia, 41100
Istituto nazionale per lo studio e la cura dei tumori, IRCCS “Fondazione Pascale”
Napoli, Italia, 80131
Fondazione Salvatore Maugeri
Pavia, Italia, 27100
Ospedale Santa Maria delle Croci
Ravenna, Italia, 48018
AO Universitaria S. Giovanni Battista – “Le Molinette”
Torino, Italia, 10123
Presidio Ospedaliero “SS. Antonio e Margherita”
Tortona, Italia, 15057
Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi
Varese, Italia, 21100
AO Vicenza
Vicenza, Italia, 36100

I risultati hanno dimostrato che il Tamoxifene, somministrato a 5 mg al giorno per tre anni, riduce del 52% il rischio di recidiva e del 75% il rischio di sviluppo di un tumore all’altro seno (rispetto al placebo). In secondo luogo lo studio pone le basi per un possibile utilizzo del farmaco stesso a basse dosi (da sperimentare con nuove ricerche) come trattamento di prevenzione primaria nelle donne sane che hanno un alto rischio di sviluppare un tumore al seno, comprese le donne con mutazione di BRCA, noto come “il gene di Angelina Jolie”.

Risultati notevoli se si considera che, fino ad ora, il dosaggio raccomandato prevedeva la somministrazione di 20 mg di tamoxifene al giorno per cinque anni, un periodo prolungato che poteva comportare anche diversi effetti collaterali più gravi come: un rischio maggiore di sviluppare il cancro dell’endometrio, la comparsa dei sintomi della menopausa o lo sviluppo della tromboembolia venosa, complicazioni che comportano l’interruzione della terapia.

“Sappiamo che il Tamoxifene è efficace nella prevenzione, ma la sua tossicità rappresenta una barriera importante per il suo uso in una popolazione ad aumentato rischio di cancro al seno. I nostri dati mostrano che in uno studio randomizzato, a basso dosaggio,
il tamoxifene era efficace nel ridurre il rischio di sviluppo e recidiva del cancro al seno nelle donne con DCIS, LCIS e ADH, e non ha causato eventi avversi gravi significativi o qualsiasi aumento dei sintomi della menopausa” – dice De Censi.

Andrea De Censi
Andrea De Censi, crediti: genova24.it

Metodologia di ricerca

Le 500 pazienti coinvolte avevano un’età compresa tra i 18 e i 75 anni, tutte operate per neoplasia intraepiteliale lobulare (LIN 2 e 3) o ER positiva o sconosciuta (DIN 1-3, esclusa DIN 1a). Le pazienti, che hanno fornito il proprio consenso in forma scritta, sono state suddivise in due gruppi: il primo costituito da 253 donne trattate con 5 mg al giorno di Tamoxifene e il secondo composto da 247 donne trattate con 5 mg al giorno di placebo. Alcune di esse inoltre sono state sottoposte anche a sedute di radioterapia, lì dove necessario. Il trattamento è continuato per tre anni con almeno 2 anni di follow-up e le pazienti sono state monitorate dai ricercatori ogni sei mesi, sono state inoltre acquisite le mammografie di ogni anno per ciascuna paziente. L’età media delle pazienti era di 54 anni e meno della metà (46% vs 44%) era in premenopausa.

Risultati che fanno ben sperare poiché sono stati riscontrati solamente 14 casi di recidiva della malattia con tamoxifene (il 5,5%) rispetto ai 28 casi riscontrati nelle donne tratte con placebo (il 11,3%). Il rischio cumulativo è calato del 52% mentre il rischio di carcinoma mammario controlaterale, trattato con tamoxifene a basso dosaggio, è stato ridotto del 75% rispetto al placebo, suggerendo un forte potenziale nel fattore preventivo. Si è vericato un decesso nel gruppo trattato con tamoxifene contrariamente ai due verificatesi nel gruppo di pazienti trattate con placebo.

Per approfondire:

[1] Trial of Low Dose Tamoxifen in Women With Breast Intraepithelial Neoplasia (TAM-01) – ClinicalTrials.gov (U.S. National Library of Medicine)

[2] Low-Dose Tamoxifen Was Safe and Effective at Reducing Recurrence and
New Breast Disease for Patients With DCIS, LCIS, and ADH” – San Antonio Breast Cancer Sympsium

[3] Lower-Dose Tamoxifen Effective in Preventing Breast Cancer Recurrence – Targed Oncology

[4]Tumore al seno: il tamoxifene contro le recidive funziona anche a basse dosi – AIRC, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro